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本片讲述天祈元年，天祈帝登基，为寻找《黄帝内经》失传的卷宗里所记载的长生不老药“无果”，特成立了一个同时精通医术与暗杀技巧的组织——探丸郎。探丸郎李、宋两人在寻觅多年后，终于得到“无果”，但打开后发现竟是两颗药，一颗是致死的毒药，一颗是长生不老药。天祈帝病危，不得已取其一而服下，却误服毒药身亡。朝廷遂将李、宋两家满门屠戮。十五年后，李家唯一幸存下来的李时和三叔在城中开了一个不起眼的医馆聊生。李时生性散漫，是城中出了名的小流氓。三叔虽然表面正人君子，却也是个流连风月场所的色鬼。与此同时，宋家幸存下来的兄妹宋改与宋茹雪回到天祈城，欲寻找李时报仇。